今回解禁されたのは真田十勇士の前に立ちはだかる最大の敵をはじめ…物語の鍵を握る重要人物たち。
「日の本一の忍」と称される、徳川家の冷酷な忍頭・服部半蔵を演じるのは、中村獅童。本業である歌舞伎に加え、さまざまな映像作品でも圧倒的な迫力と表現力で観る者を魅了し続ける中村が、佐助たちをとことん追い詰めていく《最強の忍》を徹底体現！壮絶を極める死闘を繰り広げながら、物語にこの上ない興奮とヒリヒリ感をもたらしていく。
そして…目の上のたんこぶである豊臣家を滅ぼそうと目論む《最恐の絶対権力者》・家康を演じるのは、名優・内藤剛志。温かみのある芝居に定評のある内藤ですが、今回は一転――サイコパス的な狂気をはらむ家康と一体化！真田家のことも執拗に憎み、暗躍を続ける男の身の毛もよだつ闇深さを余すところなく表現し、視聴者をも震え上がらせる。
そして豊臣家において実質的な支配権を握る、亡き秀吉の妻にして、若き当主・秀頼の母――幸村にも絶大な信頼を寄せる淀殿を、実力派俳優・栗山千明が熱演。溺愛する秀頼の命と豊臣の誇りを守るため…敢然と立ち上がる女傑の生き様と、内に秘めた複雑な心模様を丹念に演じ、物語に母親目線ならではの深みも与えていく。
さらに今回は、注目の若手キャストも参加。モデル・俳優として大躍進中の久間田琳加が演じるのは、幸村が幽閉されている九度山の娘・お国。盗賊に狙われた際に助けてくれた佐助との間に立ち始める淡い恋フラグ――ところが何を隠そう、お国には《とんでもない秘密》があり…！？
また、演技力の高さに称賛の声が集まっているACEesのメンバー・佐藤龍我は、家康の息子である江戸幕府第二代将軍・徳川秀忠役で出演。先の上田合戦で真田軍に敗れた屈辱の過去、父への強烈な劣等感と承認欲求に苛まれる秀忠を、全力で演じる。
関口メンディーが演じるのは、常人離れした怪力と瞬発力を誇る忍・柘植清弘。屈強な肉体と圧倒的な身体能力を武器に、迫力満点のアクションを繰り広げ、関口ならではのフィジカルとエネルギーを全開に、強烈なインパクトを放つ。
そして本作には佐野史郎、橋本じゅん、西岡德馬、ソニン、ドリアン・ロロブリジーダ、和田正人ら、実力派＆個性派キャストも集結。佐野が演じるのは、家康の側近・金地院崇伝。非常に頭が切れる《徳川家の裏の頭脳》であると同時に、非道な策を躊躇なく推し進める危険人物でもある。一方、西岡が演じるのは豊臣秀頼の側近で、何かにつけて幸村や忍たちを見下し敵対する織田有楽斎。和田は同じく秀頼の側近で、真田の者たちを信用しようとしない大野治長を演じる。そして…橋本は、九度山に幽閉されている幸村や十勇士と対立する横暴な関所奉行・首藤景明役で出演。どこまでも油断ならない男たちがそれぞれ、十勇士の行く手に暗雲をもたらしながら、物語を揺るがしていく。
また、徳川配下の忍たちにも強烈なキャラクターが多数！ソニンは呪術的な洗脳を得意とする女忍・忌部山御前を、ドリアンは徳川家の最終兵器（!?）異形の半妖生物・禍丸を演じ、あの手この手で十勇士を撹乱していく。
